Eine Gen-Mutation mit fatalen Folgen

Wissenschaftler der Universität Köln und Turin fanden heraus, dass Defekte des Proteins CAPRIN1 die Ursache verschiedener neurologischer Beeinträchtigungen sind.

CAPRIN1 ist ein Protein, welches beim Menschen durch das CAPRIN1-Gen codiert wird. Anhand von zwei Studien konnte bewiesen werden, dass spezielle Störungen dieses Gens enorme Auswirkungen auf den Menschen haben. Das Forschungsteam erkannte, dass eine unzureichende Produktion des CAPRIN1-Gens im Gehirn die Folge für massive Einschränkungen des Gehirns sei. Dazu zählen Autismus-Spektrum-Störungen, Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörungen (ADHS) und Sprachstörungen. Darüber hinaus identifizierten die Forscher eine spezifische Mutation im CAPRIN1 Gen (CAPRIN1P512L), welche zu einer ungewöhnlichen Eiweiß-Ansammlung führt, was Gleichgewichtsstörungen und Muskelschwäche auslöst.

Der Nachteil an Protein-Mangel

Die Untersuchung des Gens erfolgte mit Hilfe von Exom-Analysen. Die Exom-Diagnostik ist ein Test, welcher zur Ermittlung der genetischen Ursache bei seltenen Erkrankungen dient. Bei diesem Verfahren wird beobachtet, welche Gene in einer Zelle verändert vorliegen. Des Weiteren tauschten sich die Wissenschaftler und Ärzte über Auffälligkeiten in den Genen und die dazugehörigen Erkrankungen auf der Plattform GeneMatcher aus.
Für die Analyse zog das Forschungsteam zwölf Patienten heran, die Mutationen im CAPRIN1-Gen aufwiesen. Bei ihnen wurde nur die Hälfte der Proteinmenge synthetisiert. Doktorandin Lisa Pavinato zeigte in der Studie, dass ein Zusammenhang zwischen der mangelnden Produktion des Eiweißes und bestimmten neurologischen Beeinträchtigungen bestand. Die Probanden litten an Sprachstörungen, 82 Prozent hatten ADHS und 67 Prozent wiesen Autismus-Spektrum-Störungen und weitere neurologische Entwicklungsstörungen auf. Die Funktion von CAPRIN1 wurde in Laborexperimenten mit induzierten pluripotenten Stammzellen bestätigt.

Veränderung der zellulären Prozesse

Mit Hilfe der Genschere CRISPR/Cas9 konnte das Gen, ähnlich wie bei den Betroffenen, ausgeschaltet werden. Bei Zellen mit einer CAPRIN1-Gen-Mutation konnten verkürzte Prozesse und fehlerhafte Schaltkreise entdeckt werden, während gesunde Neuronen ohne Mutation eine Verringerung der elektrischen Aktivität aufwiesen.
Kontrollneuronen, bei welchen keine CAPRIN1-Mutation festgestellt werden kann, bilden lange Fortsätze, welche sich zu komplexen Netzwerken ausbilden. Weiters entdeckten die Forscher Veränderungen in der Translation. Diese stellt eines der essenziellsten zellulären Prozesse für die fehlerfreie Entwicklung von Zellen und ihrer Funktionen dar. Die mutierten Neuronen begannen aufgrund der fehlenden Translation nach einigen Tagen zu degenerieren und sich zu verklumpen.

Eiweißverklumpung sorgt für starke Beeinträchtigungen

In der zweiten Studie identifizierten die Wissenschaftler eine spezifische Mutation im CAPRIN1-Gen, die zu einer abnormen Ansammlung von Eiweißen führt. Um den Grund der Ansammlung ausfindig zu machen, wählte das Forschungsteam aus seiner Gen-Datenbank drei Kinder aus, die eine neu entstandene Punktmutation an einer bestimmten Stelle des CAPRIN1-Gens aufwiesen. An Position 512 fand ein Aminosäureaustausch von Prolin zu Leucin statt. Alle drei Kinder erlitten dieselben Symptome, zu welchen früh einsetzende Bewegungsstörungen (Ataxie), Beeinträchtigung der Sprechmotorik (Dysarthrie), Gedächtnisstörungen und Muskelschwäche zählten. Doktorandin Andrea delle Vedove zeigte, dass genau diese Mutation zu vielen Verklumpungen von Eiweißen in neuralen Zellen führt. Dies ist ähnlich bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson, Alzheimer oder Ataxie. Zudem war die Aktivität der Nervenzellen verringert.
Die neuen Forschungsergebnisse sind nicht nur von großer Bedeutung für Betroffene und ihre Familien, welche oft jahrelang nach Antworten suchen, um die Ursache ihrer Erkrankung zu verstehen, sondern auch für Ärzte, die nun raschere und genauere Diagnosen stellen können.