Spinale Muskelatrophie: Neue Einblicke gelungen

Die seltene Erkrankung bestimmter Nervenzellen, der Motoneuronen, wird in der Fachsprache als spinale Muskelatrophie bezeichnet. Dabei werden Nervenimpulse nicht mehr ordnungsgemäß über Nervenzellen geleitet, in Folge kommt es zu Muskelschwund und einer fortdauernden Bewegungseinschränkung. Je nach Verlaufsform kann die Krankheit lebensverkürzend sein oder gar tödlich enden. Ein Forscherteam aus Würzburg konnte nun erstmals einen flexiblen Molekülkomplex analysieren, der maßgeblich an der Entstehung von spinaler Muskelatrophie beteiligt ist. Dies könnte in Zukunft weitere Tore für detaillierte Analysen und Behandlungen öffnen.

Kombination mehrerer Techniken

Bekannt war über spinale Muskelatrophie zwar, dass sie durch einen Mangel des Survival Motor Neurons (SMN) hervorgerufen wird. Wie dieses aussieht, konnte bisher aber noch keine Maschine darstellen. Das liegt vor allem an der Komplexität und wandelnden Dynamik des SMN-Komplexes. Professor Utz Fischer beschäftigt sich deshalb schon seit Jahren mit der näheren Untersuchung des SMN und konnte nun mit seiner Arbeitsgruppe einen Durchbruch erzielen: Mittels eines integrativen, strukturbiologischen Ansatzes wurden biochemische, genetische und biophysikalische Techniken miteinander kombiniert. Das brachte schlussendlich den berichteten Erfolg.

Bis ins kleinste Detail

Wer dachte, dass herkömmliche Mikroskope schon sehr ins Detail gehen, kennt Cryo-Elektronenmikroskope höchstwahrscheinlich nicht. Unvorstellbare Auflösungen von bis zum millionsten Teil eines Millimeters werden dadurch möglich. Das nutzten die Forscher in der weiteren Analyse: „Die Auflösungsrevolution, die primär durch die Entwicklung in der Cryo-Elektronenmikroskopie ermöglicht wurde, hat die Strukturanalyse von großen und komplexen zellulären Molekülen und Molekülverbänden mit atomarer Detailtreue ermöglicht“, ergänzt Fischer. Problem dabei bisher war aber, dass nur starre Moleküle beobachtet werden konnten. Beim sehr dynamischen SMN-Komplex ist jedoch das Gegenteil der Fall.

Hefe als Vorbild

Als Alternative wurde ein Stoff gesucht, der sich zwar ähnlich dynamisch zeigt, aber in abgeschwächter Form. In Zusammenarbeit mit der französischen Forschungsgruppe von Dr. Rémy Bordonné, wurde so der SMN-Komplex aus dem Hefepilz “Schizosaccharomyces pompe” identifiziert. Das bot in Folge eine Grundlage für weitere Analysen: „Wir haben zunächst einzelne Teilbereiche, die für den Zusammenhalt des Komplexes wichtig sind, mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse sichtbar gemacht“, so Fischer weiter. Im nächsten Schritt sind Teile des Gesamtkomplexes, sowie dieser selbst, mittels Röntgen-Kleinwinkelstreuung charakterisiert worden. Damit war es möglich das dynamische Verhalten ungefalteter Bereiche zu erfassen. Anschließend konnten fehlende Bereiche mit einer 3D-Homologiemodellierung rekonstruiert werden, um die bislang unerreichten Resultate zu gewinnen.

Wie ein Oktopus mit flexiblen Armen

Auf dem Abbild gleicht der SMN-Komplex stark einem Oktopus: Ein zentraler Körper, der über mehrere lange, flexible Arme Proteine einfängt und diese dann mit anderen Biomolekülen zu weiteren molekularen Maschinen zusammenfügt. Ist die Funktion des zentralen Körpers beeinträchtigt, kann eine spinale Muskelatrophie die Folge sein: „Mutationen, welche diese Krankheit verursachen, liegen gehäuft im zentralen Körper“, betont auch Fischers Doktorand Jyotishman Veepaschit, der am Experiment beteiligt war.

Medikamentöse Behandlung möglich

Die Ergebnisse der Forschung werden dazu beitragen, dass eine spinale Muskelatrophie zukünftig besser behandelbar sein wird. Derzeit gibt es Medikamente, die den verursachten Eiweißmangel teilweise ausgleichen können und so die Symptome zumindest abmildern – auch wird dadurch der Muskelabbau folglich verlangsamt. Behandlungen wie Physiotherapie, Logopädie und Schmerztherapien können ebenfalls zu einer Besserung des Krankheitsverlaufs beitragen. Da die Krankheit genetische Ursachen hat, ist eine ursächliche Behandlung derzeit jedoch nicht möglich. Betroffen sind zumeist Kinder, wobei die Erkrankung generell eher selten auftritt.